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Die Geschichte der zielgesteuerten Infusion

Zielgesteuerte Infusion (TCI) ist eine Technik zur intravenösen Infusion von Arzneimitteln, um eine vom Benutzer vorhergesagte („Ziel“) Arzneimittelkonzentration in einem bestimmten interessierenden Körperkompartiment oder Gewebe zu erreichen. In dieser Übersicht beschreiben wir die pharmakokinetischen Prinzipien von TCI, die Entwicklung von TCI-Systemen sowie technische und regulatorische Probleme, die bei der Prototypenentwicklung behandelt werden. Wir beschreiben auch die Einführung der derzeit klinisch verfügbaren Systeme.

Das Ziel jeder Form der Arzneimittelverabreichung besteht darin, einen therapeutischen zeitlichen Verlauf der Arzneimittelwirkung zu erreichen und aufrechtzuerhalten und gleichzeitig Nebenwirkungen zu vermeiden. IV-Medikamente werden in der Regel nach Standard-Dosierungsrichtlinien verabreicht. Typischerweise ist die einzige Kovariate des Patienten, die in eine Dosis einfließt, ein Maß für die Größe des Patienten, typischerweise das Gewicht bei intravenösen Anästhetika. Patientenmerkmale wie Alter, Geschlecht oder Kreatinin-Clearance werden aufgrund der komplexen mathematischen Beziehung dieser Kovariaten zur Dosis häufig nicht berücksichtigt. Historisch gesehen gab es zwei Methoden zur intravenösen Verabreichung von Medikamenten während der Anästhesie: Bolusdosis und kontinuierliche Infusion. Bolusdosen werden typischerweise mit einer Handspritze verabreicht. Infusionen werden typischerweise mit einer Infusionspumpe verabreicht.

Jedes Anästhetikum reichert sich während der Medikamentenabgabe im Gewebe an. Diese Anhäufung verfälscht die Beziehung zwischen der vom Arzt eingestellten Infusionsrate und der Arzneimittelkonzentration im Patienten. Eine Propofol-Infusionsrate von 100 μg/kg/min ist mit einem fast wachen Patienten 3 Minuten nach Beginn der Infusion und einem stark sedierten oder schlafenden Patienten 2 Stunden später verbunden. Mithilfe gut verstandener Prinzipien der Pharmakokinetik (PK) können Computer berechnen, wie viel Arzneimittel sich während Infusionen im Gewebe angesammelt hat, und die Infusionsrate anpassen, um eine stabile Konzentration im Plasma oder im interessierenden Gewebe, typischerweise im Gehirn, aufrechtzuerhalten. Der Computer ist in der Lage, das beste Modell aus der Literatur zu verwenden, da die mathematische Komplexität der Einbeziehung von Patientenmerkmalen (Gewicht, Größe, Alter, Geschlecht und zusätzliche Biomarker) triviale Berechnungen für den Computer darstellt.1,2 Dies ist die Grundlage von a dritte Art der Anästhesie-Arzneimittelverabreichung, zielkontrollierte Infusionen (TCI). Bei TCI-Systemen gibt der Arzt eine gewünschte Zielkonzentration ein. Der Computer berechnet die in Form von Boli und Infusionen verabreichte Arzneimittelmenge, die zum Erreichen der Zielkonzentration erforderlich ist, und weist eine Infusionspumpe an, den berechneten Bolus oder die berechnete Infusion abzugeben. Der Computer berechnet ständig, wie viel Medikament sich im Gewebe befindet und wie sich dies genau auf die Medikamentenmenge auswirkt, die zum Erreichen der Zielkonzentration erforderlich ist, indem er ein Modell der PKs des ausgewählten Medikaments und der Kovariaten des Patienten verwendet.

Während einer Operation kann sich das Ausmaß der chirurgischen Stimulation sehr schnell ändern, was eine präzise und schnelle Titration der Arzneimittelwirkung erfordert. Herkömmliche Infusionen können die Medikamentenkonzentration nicht schnell genug erhöhen, um einen abrupten Anstieg der Stimulation zu erklären, oder die Konzentration nicht schnell genug senken, um Perioden geringer Stimulation zu berücksichtigen. Herkömmliche Infusionen können in Zeiten konstanter Stimulation nicht einmal die Medikamentenkonzentration im Plasma oder Gehirn stabil halten. Durch die Integration von PK-Modellen können TCI-Systeme die Reaktion bei Bedarf schnell titrieren und bei Bedarf auf ähnliche Weise konstante Konzentrationen aufrechterhalten. Der potenzielle Vorteil für Ärzte besteht in der genaueren Titration der Wirkung von Anästhetika.3

In dieser Übersicht beschreiben wir die PK-Prinzipien von TCI, die Entwicklung von TCI-Systemen sowie technische und regulatorische Probleme, die bei der Prototypenentwicklung behandelt werden. Zwei begleitende Übersichtsartikel befassen sich mit den globalen Nutzungs- und Sicherheitsproblemen im Zusammenhang mit dieser Technologie.4,5

Als sich TCI-Systeme weiterentwickelten, wählten die Forscher eigenwillige Begriffe für die Methodik. TCI-Systeme wurden als computergestützte totale intravenöse Anästhesie (CATIA),6 Titration von intravenösen Wirkstoffen durch Computer (TIAC),7 computergestützte kontinuierliche Infusion (CACI)8 und computergesteuerte Infusionspumpe bezeichnet.9 Einem Vorschlag folgend von Iain Glen, White und Kenny verwendeten den Begriff TCI in ihren Veröffentlichungen nach 1992. 1997 einigten sich die aktiven Forscher darauf, den Begriff TCI als generische Beschreibung der Technologie zu übernehmen.10